Derivados de Ebselen inibem a SARS

Scientific Reports volume 13, Número do artigo: 9161 (2023) Citar este artigo

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As proteases codificadas pelo SARS-CoV-2 constituem um alvo promissor para novas terapias contra o COVID-19. A protease principal do SARS-CoV-2 (Mpro, 3CLpro) e a protease semelhante à papaína (PLpro) são responsáveis ​​pela clivagem da poliproteína viral - um processo crucial para a sobrevivência e replicação viral. Recentemente, foi demonstrado que 2-fenilbenzisoselenazol-3(2H)-ona (ebselen), um fármaco anti-inflamatório organoselênio de pequena molécula, é um potente inibidor covalente de ambas as proteases e sua potência foi avaliada em ensaios enzimáticos e antivirais. Neste estudo, examinamos uma coleção de 34 derivados de ebselen e disseleneto de ebselen para inibidores de SARS-CoV-2 PLpro e Mpro. Nossos estudos revelaram que os derivados de ebselen são potentes inibidores de ambas as proteases. Identificamos três inibidores de PLpro e quatro de Mpro superiores ao ebselen. Independentemente, o ebselen demonstrou inibir a atividade da N7-metiltransferase da proteína SARS-CoV-2 nsp14 envolvida na modificação do cap do RNA viral. Assim, os compostos selecionados também foram avaliados como inibidores de nsp14. Na segunda parte de nosso trabalho, empregamos 11 análogos de ebselen – disselenetos de bis(2-carbamoilaril)fenil – em ensaios biológicos para avaliar sua atividade anti-SARS-CoV-2 em células Vero E6. Apresentamos sua atividade antiviral e citoprotetora e também baixa citotoxicidade. Nosso trabalho mostra que o ebselen, seus derivados e análogos de disseleneto constituem uma plataforma promissora para o desenvolvimento de novos antivirais direcionados ao vírus SARS-CoV-2.

No inverno de 2019, surgiu um surto de pneumonia com sintomas semelhantes aos da gripe em Wuhan, China1,2. Pouco tempo depois, o patógeno causador da doença foi isolado e analisado, levando à identificação do novo beta-coronavírus humano altamente contagioso SARS-CoV-2 (anteriormente conhecido como 2019-nCoV)3. Em fevereiro de 2023, com mais de 674 milhões de pessoas diagnosticadas com a Doença de Coronavírus 2019 (COVID-19), o número de mortos ultrapassou 6,86 milhões de pacientes em todo o mundo4. As vacinas COVID-19 recém-desenvolvidas dependem da imunogenicidade da proteína de pico viral (S), no entanto, o surgimento de novas variantes preocupantes de SARS-CoV-2 (VOCs) destaca a necessidade de novos antivirais direcionados às proteínas não estruturais mais conservadas (nsps) do vírus5,6. Várias estratégias têm sido empregadas para acelerar a descoberta de uma terapia eficaz para combater o patógeno7. Uma dessas estratégias é o reaproveitamento de medicamentos – estabelecendo propriedades terapêuticas para substâncias já aprovadas para novas aplicações médicas. Essa estratégia pode ser apoiada por análises computacionais, que podem reduzir custos, acelerar o processo em comparação com o desenvolvimento de novo de novas terapêuticas e servir como uma primeira etapa na triagem de vastas bibliotecas de compostos ativos8,9,10,11,12. O reposicionamento de medicamentos já foi utilizado no combate ao COVID-1913. Um exemplo aqui é o remdesivir, um agente antiviral direcionado à polimerase de RNA dependente de RNA viral (RdRp) que foi designado para tratar o Ebola, mas mostrou eficácia em encurtar o tempo de recuperação e reduzir a mortalidade, bem como efeitos adversos graves em pacientes com COVID-19 em fase inicial estudos14. No entanto, após ensaios clínicos prolongados, o Consórcio de Ensaios de Solidariedade da OMS concluiu que o tratamento com remdesivir não previne, ou evita apenas uma pequena fração das mortes em pacientes hospitalizados com COVID-19. No estudo, os pesquisadores avaliaram também a eficácia de outros medicamentos reaproveitados – hidroxicloroquina, lopinavir e interferon beta-1a. Como resultado, os medicamentos forneceram nenhum ou pouco benefício para os pacientes hospitalizados, sem redução do tempo de internação, mortalidade e início da ventilação15. Recentemente, dois medicamentos administrados por via oral foram introduzidos no mercado. O PF-07321332 (nirmatrelvir) da Pfizer é um inibidor de SARS-CoV-2 Mpro e está sendo comercializado em combinação com Ritonavir sob o nome paxlovid (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04960202; [acessado em 21 de setembro de 2021 ]). O segundo medicamento, o molnupiravir, desenvolvido pela Merck and Ridgeback Biotherapeutics, é um inibidor viral da RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) (https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04939428; [acessado em 21 de setembro de 2021]). Apesar disso, as opções de tratamento atuais são extremamente limitadas e encontrar novas terapêuticas para pacientes com COVID-19 constitui um grande desafio para a comunidade científica.